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Curriculum
INTERESSI E ATTIVITA’ DI RICERCA
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Area: Trasduzione del segnale applicata all’Oncologia molecolare in sistemi bio-medici
Focus: Meccanismo molecolare di regolazione della crescita, della differenziazione e dell’apoptosi indotta da retinoidi e da modulatori epigenetici in diversi sistemi neoplastici
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La vita e la morte cellulare sono governate da programmi genetici che sono virtualmente essenziali in tutti gli aspetti degli organismi multi-cellulari, dalla riorganizzazione del corpo durante lo sviluppo embrionale all’eliminazione di cellule non più richieste. L’ipotesi è che questi programmi dipendano dall’equilibrio esistente fra sopravvivenza e morte cellulare programmata essendo esse stesse regolate da “networks” genici che riflettono le condizioni intra- ed extra-cellulari della cellula o dell’organismo.
In aggiunta alla regolazione vita-morte in cellule “normali”, anche la trasformazione maligna è frequentemente associata con l’alterazione o l’abrogazione di vie di trasduzione del segnale essenziali per il mantenimento della normale funzionalità cellulare e/o per il controllo della vita e della morte cellulare. Di conseguenza, un approccio fondamentale per la cura delle malattie neoplastiche è riportare aberranti vie di trasduzione del segnale alla normalità tramite l’eradicazione di cellule neoplastiche che eludono i normali programmi apoptotici forzandole selettivamente al “suicidio”. Candidati promettenti per questo tipo di terapia sono i retinoidi a cui spesso ci si riferisce come “terapia differenziante del cancro”. I retinoidi, ligandi dei recettori dell’acido retinoico che appartengono alla famiglia dei recettori nucleari, possono indurre la differenziazione terminale di alcuni tipi di cellule neoplastiche (come ad esempio le cellule della leucemia promielocitica APL) seguita da apoptosi post-maturazione. L’obiettivo della ricerca svolta dalla Dott. Altucci è l’identificazione e la caratterizzazione dei dettagli molecolari delle vie di trasduzione del segnale con cui i recettori dei retinoidi (inibitori della proliferazione) controllano la proliferazione, la differenziazione e la morte cellulare programmata in sistemi neoplastici. Questa ricerca ha portato ad importanti scoperte scientifiche (pubblicate sulle più prestigiose riviste internazionali; vedi Altucci L. et al. Nature Medicine 2001) e potrà in futuro rappresentare un valido aiuto per la lotta contro il cancro.
Inoltre, negli ultimi anni la Dott.ssa Lucia Altucci si è interessata del potenziale uso di molecole attive come modulatori epigenetici (inibitori delle istone deacetilasi o delle DNA metiltransferasi) come farmaci antineoplastici, studiandone l’azione biologica e molecolare in sistemi leucemici e di tumori solidi. Questi studi, finanziati grazie al supporto di programmi di ricerca comunitari, hanno portato all’evidenziazione di importanti vie di trasduzione del segnale molecolare in cellule neoplastiche e potranno rappresentare la base per studi in diversi modelli o studi preclinici. In questi progetti è stato possibile individuare in TRAIL l’interruttore di morte cellulare che può essere regolato dal trattamento con modulatori epigenetici. Sorprendentemente, TRAIL è una proteina che presenta un’azione di morte selettiva sulle cellule tumorali e può quindi essere un bersaglio terapeutico dalle eccezionali capacità se sfruttato in modo ben focalizzato. Gli studi che mettono in relazione TRAIL con i modulatori epigenetici sono stati pubblicati dalla Dott Altucci sulla rivista Nature Medicine (due lettere; vedi Nebbioso A et al 2005; Insinga A et al., 2005) e sono stati oggetto d’interesse dei maggiori quotidiani nazionali (La Repubblica, Il Corriere della Sera, etc) nonché della televisione pubblica (RAI TRE).
Infine, oggetto di studio della Dott Altucci è la caratterizzazione bio-molecolare di nuove sostanze ad azione di modulazione epigenetica comprendenti gli inibitori delle istone deacetilasi, delle metiltransferasi, delle acetiltransferasi etc. Studi intrapresi di recente hanno portato alla pubblicazione di nuovi inibitori la cui azione farmacologica permetterà di chiarire il ruolo di alcuni degli enzimi bersaglio in patologie neoplastiche e non.